Inmunoterapia más eficaz que quimioterapia en tratamiento de cáncer cutáneo de gran malignidad

• Hallazgos del estudio impulsan a la FDA a acelerar la revisión y la aprobación del fármaco ensayado

Credit: Johns Hopkins Kimmel Cancer Center

El primer ensayo con el fármaco inmunoterápico, pembrolizumab, como tratamiento inicial de pacientes que padecen carcinoma de Merkel, denominado también carcinoma neuroendocrino cutáneo, arroja respuestas y tasas de supervivencia significativas, comparado con el tratamiento quimioterápico habitual. El carcinoma de Merkel es una malignidad cutánea agresiva que afecta principalmente a las personas en edades avanzadas y a la población inmunosuprimida.

“Este estudio comporta, hasta la fecha, la observación clínica más prolongada que se haya hecho a pacientes con carcinoma de Merkel en primera línea de tratamiento con algún agente inmunoterápico contra el PD-1”, afirma la doctora Suzanne Topalian, colaboradora principal del ensayo, quien además es directora adjunta y catedrática de inmunología oncológica en el Instituto de Inmunoterapia Oncológica Bloomberg~Kimmel, un programa especializado del Centro Integral Oncológico Kimmel de Johns Hopkins. Los hallazgos, publicados en la revista científica, Journal of Clinical Oncology, respaldan la decisión de la FDA de acelerar la aprobación de pembrolizumab, como tratamiento de elección para pacientes adultos y pediátricos afectos de carcinoma de Merkel.

El equipo de investigadores del Instituto Bloomberg~Kimmel, conformado por los doctores Topalian, William Sharfman, Evan Lipson, Abha Soni y Janis Taube, contó con la colaboración de investigadores del Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson, en Seattle, y de 11 entidades de salud estadounidenses.

El estudio se centró en el uso de pembrolizumab como tratamiento de primera línea en 50 pacientes que presentaban carcinoma de Merkel con recidiva local en estadio avanzado o metástasis; más de la mitad de los pacientes alcanzaron respuestas duraderas, de los cuales 12 presentaron una desaparición completa de los tumores. Tras dos años de iniciar el tratamiento, casi el 70 por ciento de los pacientes estudiados seguía con vida.

“Este es el primer ensayo en el que se usa la inmunoterapia como tratamiento de elección para el carcinoma de Merkel. Hasta ahora, hemos comprobado que es más eficaz de lo que se preveía, en comparación con la quimioterapia y los demás tratamientos tradicionales. Está claro que la inmunoterapia ofrece a los pacientes con este tipo de carcinoma una opción terapéutica novedosa y eficaz; además, las terapias que persiguen modular el sistema inmune resultan excepcionales para el tratamiento del cáncer, porque no actúan directamente sobre las células cancerosas, sino que eliminan las barreras que le impiden al sistema inmunitario reconocer y destruir las células tumorales de forma natural”, indica la Dra. Topalian.

Según los Institutos Nacionales de la Salud (NIH por sus siglas en inglés), el carcinoma de Merkel es una enfermedad que tiene una particularidad: su rareza y orfandad terapéutica. Esta neoplasia se presenta tan infrecuentemente que, en Estados Unidos, se diagnostican menos de 2.000 casos al año. Aunque la patogénesis del carcinoma de Merkel no está del todo clara, se atribuye un 80 por ciento de los casos a la infección por el poliomavirus de células de Merkel; el resto de los casos se asocia a la radiación ultravioleta, entre otras causas de índole desconocida.

Conforme a los resultados del estudio, el tratamiento con pembrolizumab funcionó tanto en los pacientes que tenían positividad para el poliomavirus como en los que no la tenían; asimismo, en ambos subgrupos, se obtuvo una tasa de respuestas altas y una supervivencia libre de progresión prolongada. Además de lo anterior, se obtuvo una respuesta más duradera en pacientes cuyos tumores expresaban el ligando de la proteína PD-1, el PD-L1; aunque también hubo respuesta en aquellos tumores que no expresaban el ligando.

“Estos hallazgos podrían allanar el camino para la elaboración de tratamientos más eficaces en el abordaje de cánceres asociados a virus, los cuales representan alrededor del 20 por ciento de los cánceres en el mundo”, señala el Dr. Sharfman, director de la cátedra de inmunología oncológica e investigación del melanoma Mary Jo Rogers.

Una de las características del carcinoma que no se asocia a la infección por el poliomavirus, es que sus células presentan una cantidad elevada de mutaciones genéticas, dato que el equipo de investigadores del Instituto Bloomberg~Kimmel ha identificado como biomarcador de la respuesta a los inhibidores del punto de control, como el pembrolizumab, en varios cánceres.

El pembrolizumab actúa sobre el carcinoma de Merkel bloqueando el PD-1, un receptor que se expresa en la superficie de las células inmunitarias encargadas de activar o desactivar la respuesta inmune. Ya que todo receptor debe unirse a su ligando para emitir una señal, las células cancerosas han integrado un mecanismo de manipulación de la molécula PD-1: al expresar en su superficie el ligando PD-L1, pueden detener la señal de activación del sistema inmune y pasar desapercibidas. El uso de inhibidores del punto de control, tales como el pembrolizumab, tiene como objeto bloquear esta señal de desactivación, de manera que las células inmunitarias puedan reconocer y atacar a las células tumorales.

“Con el microscopio, el PD-L1 parece una armadura alrededor de la célula cancerosa”, explica la Dra. Taube, profesora adjunta de oncología, dermatología y patología. “Al bloquear la unión entre el receptor PD-1 y su ligando, el PD-L1, pembrolizumab interrumpe la señal inmunomoduladora (de desactivación) y permite al sistema inmunitario ejercer su acción sobre las células cancerosas”.

Los pacientes que participaron en el estudio recibieron una dosis de pembrolizumab por vía intravenosa cada tres semanas, durante un periodo de dos años. La vigilancia clínica de los tumores se realizó de forma periódica mediante técnicas de imagen. A grandes rasgos, la tolerabilidad de la mayoría de los pacientes fue alta; sin embargo, un 28 por ciento de ellos presentó efectos secundarios graves, entre los que se documenta una muerte asociada al tratamiento.

Paul Nghiem, investigador y autor principal del estudio, trabaja como colaborador en la división de investigación clínica del Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson, en Seattle, y además es titular de la cátedra de medicina, División de Dermatología, en la Universidad de Washington.

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