Células nerviosas podrían ser la clave de la propagación del cáncer de páncreas

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Tejido de andenocarcinoma ductal pancreático humano con invasión perineural  Crédito: Noelle Jurcak

–Investigadores han identificado las moléculas claves responsables de la invasión perineural, característica distintiva del cáncer de páncreas y otros cánceres

Una nueva investigación liderada por investigadores del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins, parece sugerir que un par de las moléculas que las células nerviosas utilizan para crecer durante su desarrollo, podrían ayudar a explicar por qué los tipos más comunes de cáncer de páncreas son tan difíciles de contener y, para los pacientes, sobrevivirlos.

Los resultados, basados en experimentos de células humanas y de ratones, y que fueron publicados en la revista Gastroenterology, podrían llevar a nuevas formas de prevenir la propagación, o metástasis, de estos tipos de cáncer, y ayudar a tratar el intenso dolor que suele acompañarles.

El adenocarcinoma de los ductos pancreáticos (PDA, por sus siglas en inglés) afecta cada año a aproximadamente 57 000 norteamericanos y mata a unos 45 000, según la Sociedad Americana Contra el Cáncer, convirtiéndolo en la cuarta principal causa de muerte por cáncer en los EE.UU. Su índice de supervivencia de estadio combinado a cinco años del 9% es menor que el de cualquier otro tipo de cáncer en el país, explica el jefe de la investigación, el Dr. Lei Zheng, catedrático ajunto de oncología, y Codirector del Centro de Excelencia de Medicina de Precisión para el Cáncer Pancreático de Johns Hopkins. La razón principal de su pronóstico precario es la metástasis, que es el proceso de propagación de un foco canceroso a un órgano distinto de aquel en que se inició. Muchos de los pacientes ya tienen un diagnóstico de metástasis; los que aún no lo tienen, por lo general mueren debido a cáncer metastatizante aún cuando las enfermedades localizadas aparentemente han sido controladas con tratamientos quirúrgicos y radioterapia.

La mayoría de los casos de PDA se destacan por el proceso denominado invasión perineural (PNI, por sus siglas en inglés), en la cual los tumores crecen hacia las células nerviosas más cercanas. Aunque ya está bien establecido que la PNI es un signo fidedigno de un mal diagnóstico que conlleva una disminución de supervivencia, por qué ocurre o si hay vinculación con la metástasis, no ha quedado claro.

 Para investigar estas dudas, Zheng y sus colegas emplearon estirpes celulares humanas y de ratones para analizar en detalle las proteínas de guía axonal, un grupo de moléculas bioquímicas que frecuentemente revelan una alteración genética del adenocarcinoma pancreático. Enfocaron su atención en dos de estas proteínas: SEMA3D y su objetivo, PLXND1. Ambas están a cargo del crecimiento de las prolongaciones nerviosas llamadas axonas. Las investigaciones de laboratorio de Zheng han demostrado que las células de PDA frecuentemente producen la proteína SEMA3D en abundancia.

 Los experimentos con células pancreáticas cancerígenas humanas, cultivadas en el laboratorio, revelaron que cuando los investigadores usaron alteraciones genéticas para eliminar la producción excesiva de SEMA3D por las células cancerígenas, esas mismas células perdieron aproximadamente un 30% de su capacidad de invadir las células nerviosas circundantes, en comparación con las células nerviosas con producción normal de estas moléculas proteicas.

 Cuando los investigadores inyectaron a los ratones con las células pancreáticas cancerígenas humanas alteradas, descubrieron que se produjo una cuadruplicación de las células nerviosas que crecen hacia los tumores.

 Zheng y sus colegas también obtuvieron resultados similares en los modelos de laboratorio de células pancreáticas cancerígenas humanas al bloquear PLXND1, la proteína receptora de SEMA3D en las células nerviosas. Las células cancerígenas sencillamente no manifestaron la misma atracción de extenderse hacia las células nerviosas, comenta Noelle Jurcak, la autora principal de la investigación. Además, cuando los investigadores alteraron genéticamente a los ratones para disminuir el volumen de PLXND1 producida en las células nerviosas hicieron, lo que para ellos fue, un descubrimiento impresionante: No solo hubo una reducción del crecimiento de las células nerviosas alrededor de las células cancerígenas, sino que los animales mostraron una marcada disminución de metástasis, lo que parece insinuar que la invasión perineural (PNI) es esencial para la expansión metastásica del PDA.

 Los investigadores confirmaron el papel crítico que juegan estas moléculas en las células humanas con PDA. En las muestras de tejidos obtenidas de pacientes con cáncer de páncreas, los investigadores descubrieron que los carcinomas y las células nerviosas más cercanas con expresión disminuida de SEMA3D y PLXND1 eran diez veces más proclives de estar situadas a más distancia y que esas altas concentraciones de proteínas podían asociarse con las cantidades elevadas de PNI.

 En términos generales, nota Zheng, los resultados sugieren que SEMA3D y PLXND1 juegan un papel muy importante en la metástasis de la PNI y el PDA. Eventualmente, comentan los investigadores, podrían desarrollar fármacos con la diana de estas dos moléculas para mantener la PNI bajo control y poner freno al dolor oncológico. La diana en SEMA3D y PLXND1 también podría ayudar a prevenir o ralentizar la metástasis, él añade.

 Zheng advierte que todavía no tienen claro cómo es que estas moléculas intervienen en la propagación del cáncer, pero dice que una posible explicación es que los cánceres de páncreas se ocultan en las células nerviosas cercanas aún después de que el tumor primario ha sido extirpado. De ser así, nuevas estrategias quirúrgicas y fármacos podrían ayudar a ralentizar la propagación de los cánceres de los ductos pancreáticos y otros cánceres afines, mejorando su bajo índice de supervivencia.

 “Nuestro siguiente paso será ver si podemos demostrar que las células nerviosas se convierten en cavidades perfectas para acoger a las células cancerígenas invasoras”, comenta Zheng. “Si las células cancerígenas se esconden allí, eso podría convertirse en la causa de recidiva”.